Bactéria modificada por engenharia genética age como “cavalo de Troia” no tratamento contra câncer.

A bactéria não-patogênica se infiltra no tumor e o destrói de dentro para fora. Descoberta pode ser chave para desenvolvimento de novo tratamento.

Universidade de Columbia | http://sciam.uol.com.br/bacteria-modificada-por-engenharia-genetica-age-como-cavalo-de-troia-no-tratamento-contra-cancer-2/

Na esquerda, imagem histológica de bactérias dentro de regiões necróticas de tumores de linfoma. Na direita, as bactérias são programadas para se autodestruírem, levando à ativação imunoterapêutica. Foto: Danino Lab/Columbia Engineering


O emergente campo da biologia sintética, que trata do projeto de novos componentes biológicos e novos sistemas biológicos, promete revolucionar a medicina. Através de programação genética de células vivas, pesquisadores estão criando sistemas modificados e inteligentes que identificam e respondem a diversos ambientes, levando a soluções mais específicas e efetivas do que as atuais terapias moleculares.


Em paralelo, o uso do sistema imunológico do corpo para lutar contra o câncer transformou o tratamento da doença na última década, mas apenas alguns tumores sólidos responderam à técnica. Além disso, a longo prazo a terapia geralmente leva a efeitos colaterais significativos. Criar tratamentos que possam induzir uma potente resposta imune em um tumor sólido, sem que isso ative uma resposta tóxica sistêmica, tem sido um grande desafio para pesquisadores.


Pesquisadores da Faculdade de Engenharia e do Centro Médico Irving, da Universidade de Columbia, anunciaram hoje que estão tentando resolver esse desafio através da engenharia genética, modificando um tipo de bactéria não-patogênica que pode colonizar tumores em camundongos e transportar até eles, com segurança, potentes substâncias imunoterápicas, agindo como uma espécie de cavalo de Troia que trata o tumor de dentro para fora. A terapia levou não apenas a regressão completa do tumor em camundongos com linfoma, mas também ao controle significativo das lesões tumorais. Os resultados foram publicados na revista Nature Medicine.


“Verificar que tumores respondem ao tratamento de lesões primárias foi uma descoberta inesperada. É a primeira demonstração do que é chamado de efeito ‘abscopal’ em uma terapia bacteriana contra o câncer”, diz Tal Danino, professor assistente de engenharia biomédica. “Isso significa que seremos capazes de modificar bactérias para buscar por tumores localmente e, então, estimular o sistema imunológico a procurar tumores e metástases que sejam pequenas demais para serem detectadas por exames de imagem ou outras técnicas.”


O estudo foi conduzido em colaboração com Nicholas Arpaia, professor assistente de microbiologia e imunologia da Universidade de Columbia, e co-autor sênior da publicação. A equipe combinou conhecimentos em biologia sintética e imunologia para projetar uma linhagem de bactérias capazes de crescer e se multiplicar no núcleo necrótico dos tumores. Quando os números de bactérias atingem um limiar crítico, a E. coli não-patogênica é programada para se autodestruir, permitindo a liberação efetiva de agentes terapêuticos e impedindo-os de causar estragos em outras partes do corpo.


Subsequentemente, uma pequena fração de bactérias sobrevive à lise celular e propaga novamente a população, permitindo repetidas rodadas de liberação de drogas dentro dos tumores tratados. A prova de conceito na programação da bactéria dessa maneira foi originalmente desenvolvida há alguns anos. No presente estudo, os autores optaram por liberar um anticorpo que ataca uma proteína chamada CD47.


A CD47 emite um sinal de “não me coma”, protegendo as células do câncer de serem absorvidas pelas células imunológicas do indivíduo, como macrófagos e células dendríticas. Essa proteína é encontrada em grandes quantidades na maioria dos tumores sólidos humanos e recentemente se tornou um alvo popular para os tratamentos contra o câncer.


“Mas a CD47 também está presente em outras partes do corpo, e atacá-la sistematicamente resulta em uma toxicidade significativa, conforme evidenciado por ensaios clínicos recentes. Para resolver esse problema, modificamos as bactérias para atacar a CD47 exclusivamente dentro do tumor e, assim, evitamos efeitos colaterais do tratamento”, acrescenta Sreyan Chowdhury, principal autor do estudo e aluno de doutorado co-orientado por Arpaia e Danino.


O efeito da inflamação local induzida por bactérias dentro do tumor, combinado com o bloqueio da CD47, leva a um aumento na fagocitose de células tumorais e, sequencialmente, a ativação e proliferação de linfócitos T nos tumores tratados. A equipe descobriu que o tratamento com as bactérias manipuladas não apenas eliminou os tumores tratados, mas também reduziu a incidência de metástase tumoral em diversos modelos.


“O tratamento com bactérias manipuladas levou à ação de células T específicas para o tumor, que depois migraram sistemicamente para tratar também tumores distantes”, diz Arpaia. “Sem as duas técnicas simultâneas, de destruir as células do tumor e de bloquear a CD47, não conseguimos observar os efeitos terapêuticos ou abscopais.”


A equipe está agora realizando mais testes de prova de conceito e estudos de segurança e toxicologia das bactérias imunoterapêuticas modificadas, avaliando uma série de configurações avançadas de tumores sólidos em camundongos. Resultados positivos desses testes podem levar a ensaios clínicos em pacientes. Os pesquisadores também estão colaborando com Gary Schwartz, chefe de hematologia/oncologia da Universidade de Columbia e vice-diretor do Centro de Câncer Herbert Irving, em aspectos que envolvem o aproveitamento clínico de seu trabalho, e fundaram uma empresa para levar a tecnologia aos pacientes.

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